里程碑！首款NASH新藥獲FDA加速批準(zhǔn)上市

3月14日，FDA官網(wǎng)顯示，Madrigal Pharmaceuticals開發(fā)的Resmetirom（商品名：Rezdiffra）獲加速批準(zhǔn)上市，用于治療伴有肝纖維化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH，現(xiàn)稱為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH））患者。這是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療NASH的創(chuàng)新藥物。

Resmetirom是一款甲狀腺激素受體（THR）-β口服選擇性激動(dòng)劑。THR-β在人體肝臟中高表達(dá)，能夠調(diào)節(jié)脂代謝，降低LDL-C、甘油三酯和致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白。此外，THR-β還可以通過促進(jìn)脂肪酸的分解和刺激線粒體的生物發(fā)生來減少脂肪毒性并改善肝功能，進(jìn)而減少肝臟脂肪。因此，THR-β激動(dòng)劑具備調(diào)控多種肝臟代謝通路來治療NASH的潛力。

目前，Madrigal針對Resmetirom已經(jīng)開展了4項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，分別為MAESTRO-NASH、MAESTRO-NAFLD-1、MAESTRO-NAFLD-OLE以及 MAESTRO-NASH-OUTCOMES研究。

MAESTRO-NASH研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗(yàn)，啟動(dòng)于2019年3月，評估了Resmetirom用于肝活檢確診為NASH患者的療效與安全性。該研究H部分招募1000多例NASH患者，至少一半為F3（晚期纖維化），其余為F2或F1B（中度纖維化），少數(shù)為早期F1患者，這些患者按1:1:1分為三組，分別接受Resmetirom 80mg、100mg或安慰劑治療。

雙重主要替代終點(diǎn)是治療52周肝穿的組織學(xué)結(jié)果，患者NASH消退（NAS評分下降超過2分）且纖維化沒有惡化，或NASH沒有惡化且纖維化改善≥1級，實(shí)現(xiàn)二者中任意一個(gè)均可視為達(dá)到主要終點(diǎn)；關(guān)鍵次要終點(diǎn)為治療24周時(shí)LDL-C降低水平。

研究結(jié)果顯示，在NASH緩解且纖維化不惡化的主要終點(diǎn)上，高劑量組、低劑量組和安慰劑組的發(fā)生率分別為30%、26%和10%；在纖維化改善≥1級且NASH不惡化的主要終點(diǎn)上，三個(gè)組的發(fā)生率為26%、24%和14%；在次要終點(diǎn)LDL-C降幅上，三個(gè)組分別為-16%、-12%和1%。

來源：Madrigal Pharmaceuticals官網(wǎng)

參加MAESTRO-NASH研究的患者（約1750例）在52周治療期后繼續(xù)接受長達(dá)54個(gè)月的治療，以檢測活檢進(jìn)展為肝硬化（52周和54個(gè)月）、肝硬化失代償期以及全因死亡率。

針對NAFLD患者的多中心、隨機(jī)、安慰劑對照的III期MAESTRO-NAFLD-1研究已于2019年12月啟動(dòng)，患者按1:1:1:1分為四組，分別接受Resmetirom 80mg或100mg、安慰劑（雙盲）、Resmetirom 100mg（開放標(biāo)簽），為期52周。該研究主要終點(diǎn)為安全性，關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括LDL-C、載脂蛋白B（apoB）、甘油三酯（TG）、肝臟脂肪含量（MRI-PDFF）等指標(biāo)的降低水平。

結(jié)果顯示，雙盲人群中Resmetirom安全性良好。80mg以及100mg劑量組均達(dá)到關(guān)鍵次要終點(diǎn)，LDL-C、apoB、TG、MRI-PDFF以及CAP值均顯著降低（p<0.0001）。<>

NASH是非酒精性脂肪性肝?。?span style="margin:0px;padding:0px;max-width:100%;color:#3C3C3C;font-family:Raleway, sans-serif;visibility:visible;box-sizing:border-box !important;">NAFLD）的一種嚴(yán)重形式，其特征在于脂肪在肝臟中過度堆積，對肝細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)激和損傷，引起炎癥和纖維化，進(jìn)而發(fā)展為肝硬化、肝功能衰竭、癌癥甚至死亡。對整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)來說，NASH一直是個(gè)難題，其需求遠(yuǎn)未得到滿足，目前尚無治愈或特異性的治療方法。據(jù)估計(jì)，到2026年，NASH市場將達(dá)到183億美元。