中法肝病論壇 | 陳金軍教授：肝脾硬度在慢性肝病全病程無(wú)創(chuàng)管理中的應(yīng)用

門(mén)靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥是進(jìn)展型慢性肝病患者死亡的主要原因。肝靜脈壓力梯度為評(píng)估門(mén)靜脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)，上消化道內(nèi)鏡檢查是篩查和評(píng)估食管胃靜脈曲張及嚴(yán)重程度的重要手段；兩者均為侵入性操作，不便于門(mén)靜脈高壓的篩查和監(jiān)測(cè)。

基于振動(dòng)控制瞬時(shí)彈性成像的肝臟硬度和脾臟硬度檢測(cè)的無(wú)創(chuàng)方法，可用于進(jìn)展型慢性肝病患者的門(mén)靜脈高壓，尤其是臨床顯著性門(mén)靜脈高壓的篩查、分層診斷和監(jiān)測(cè)。

在近期落幕的“第二屆大灣區(qū)肝病國(guó)際高峰論壇暨2023國(guó)際消除病毒性肝炎大會(huì)”之中法肝病論壇上，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院陳金軍教授分享了“肝脾硬度在慢性肝病全病程無(wú)創(chuàng)管理中的應(yīng)用”，愛(ài)科森學(xué)院將精彩內(nèi)容整理成文，以饗讀者。

概述

門(mén)靜脈高壓是影響慢性肝病結(jié)局的重要因素，尤其在病因控制后，門(mén)靜脈高壓進(jìn)展過(guò)程中出現(xiàn)的臨床事件如食管靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病、慢加急性肝衰竭等是導(dǎo)致慢性肝病病死率高的最重要的因素[1]。因此，需要重視門(mén)靜脈高壓的病程管理。?

關(guān)注cACLD：門(mén)靜脈高壓管理的重點(diǎn)人群

近年的研究表明，慢性肝病（Chronic Liver Disease, CLD）患者中的代償性進(jìn)展型慢性肝?。–ompensated Advanced Chronic Liver Disease, cACLD）患者發(fā)生門(mén)靜脈高壓臨床事件的風(fēng)險(xiǎn)較高；發(fā)生食管靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病等臨床事件后，生存期明顯縮短[2-3]。因此，應(yīng)將cACLD患者作為門(mén)靜脈高壓臨床事件發(fā)生的重點(diǎn)人群，重視cACLD患者的早期識(shí)別、轉(zhuǎn)診、診斷和監(jiān)測(cè)，并對(duì)cACLD患者的門(mén)靜脈高壓進(jìn)行篩查和管理[4]。?

知識(shí)盲點(diǎn)

根據(jù)最新的BAVENO VII共識(shí)[5]，cACLD是指通過(guò)肝硬度值（LSM）反映的持續(xù)進(jìn)展的CLD患者由嚴(yán)重肝纖維化演變?yōu)楦斡不倪B續(xù)過(guò)程。由于cACLD的概念更加關(guān)注CLD患者發(fā)生臨床顯著性門(mén)靜脈高壓（Clinical Significant Portal Hypertension, CSPH）和失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)，且由簡(jiǎn)單、快捷的LSM檢測(cè)為患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層（不考慮組織學(xué)分期或LSM識(shí)別這些分期的能力），因此，臨床上相較于傳統(tǒng)常用的“代償期肝硬化”概念， cACLD的概念更為實(shí)用。

cACLD患者的管理

在門(mén)靜脈高壓的管理中，應(yīng)注重早期識(shí)別易發(fā)生門(mén)靜脈高壓臨床事件的高風(fēng)險(xiǎn)人群，即cACLD患者。?

BAVENO VII共識(shí)提出了cACLD患者風(fēng)險(xiǎn)分層的標(biāo)準(zhǔn)，此標(biāo)準(zhǔn)稱為“五分法”（rule of five）[5]，基于FibroScan（振動(dòng)控制瞬時(shí)彈性成像技術(shù)，VCTE）的LSM研究數(shù)據(jù)，以每5 kPa為一級(jí)來(lái)評(píng)判cACLD及門(mén)靜脈高壓的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別：5 kPa以下為正常，10 kPa以下排除cACLD，15 kPa以下且血小板計(jì)數(shù)（PLT） ≥ 150 排除CSPH 、15 kPa以上考慮cACLD，20 kPa以下且PLT > 150可豁免上消化道內(nèi)鏡檢查，25 kPa以上考慮CSPH（適用于乙肝、丙肝、酒精肝慢性肝病、非肥胖型非酒精性脂肪性肝炎）。?

對(duì)于BAVENO推薦的界值10 kPa和15 kPa（分別用于cACLD排除和診斷的標(biāo)準(zhǔn)），一項(xiàng)由 Papatheodoridi et al于2021年發(fā)表于Journal of Hepatology的多中心研究[6]已進(jìn)行過(guò)驗(yàn)證。該項(xiàng)研究納入歐洲10個(gè)中心的5648例慢性肝病患者（52%丙肝，13%乙肝，19%非酒精性脂肪性肝病，17%酒精性肝病），以肝臟活檢作對(duì)照來(lái)評(píng)價(jià)LSM（基于FibroScan、VCTE）的診斷效能。研究結(jié)果顯示，如果采用界值LSM < 10 kPa用于排除、LSM > 15 kPa用于診斷cACLD，則前者的敏感性為75%、后者的特異性為96%；如果采用界值LSM < 8 kPa（病毒性肝炎使用界值LSM < 7 kPa）用于排除、LSM > 12 kPa用于診斷cACLD，則前者的敏感性為91%、后者的特異性為92%。在該研究中，相較于10 kPa、15 kPa這對(duì)界值，8 kPa（7 kPa用于病毒性肝炎）、12 kPa 這對(duì)界值的敏感性和特異性都極好（均在90%以上），其對(duì)于cACLD的診斷效能更好。?

近年來(lái)，隨著脂肪肝在全球發(fā)病率的不斷升高，MAFLD（代謝性脂肪性肝?。┏蔀榱烁尾W(xué)界最熱門(mén)的話題。對(duì)于 Papatheodoridi et al 2021研究對(duì)LSM （基于FibroScan、VCTE）界值10 kPa、15 kPa和界值8 kPa（7 kPa用于病毒性肝炎）、12 kPa進(jìn)行的驗(yàn)證，另外一項(xiàng)于同年發(fā)表于Journal of Hepatology的研究[7]又在MAFLD合并cACLD人群中對(duì)以上界值再次進(jìn)行了驗(yàn)證。這項(xiàng)研究納入220例MAFLD患者，以肝臟活檢作對(duì)照來(lái)評(píng)價(jià)LSM（基于FibroScan、VCTE）的診斷效能。研究結(jié)果顯示，用于排除cACLD的界值LSM < 10 kPa、8 kPa、7 kPa的敏感性分別為86.11%、94.44%、97.22%，用于診斷cACLD的界值 LSM > 15 kPa、12 kPa的特異性分別為90.76%、81.52%。在該研究中，相較于界值12 kPa，界值15 kPa的特異性更高并且在90%以上，能夠更加準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)MAFLD中的cACLD患者；相較于界值 10 kPa、8 kPa，7 kPa的敏感性最高且漏診率 < 5%，能夠更加準(zhǔn)確地排除MAFLD中的cACLD患者。

門(mén)靜脈高壓病程的管理

在門(mén)靜脈高壓的管理中，從門(mén)靜脈高壓病程角度而言，門(mén)靜脈高壓的嚴(yán)重程度以肝靜脈壓力梯度（Hepatic Venous pressure gradient, HVPG）為金標(biāo)準(zhǔn)來(lái)定義，HVPG > 5 mmHg時(shí)，患者有門(mén)靜脈高壓；HVPG > 10 mmHg時(shí)，患者有CSPH。然而，HVPG是一種侵入性的技術(shù)，費(fèi)用高、患者接受度低，不便于門(mén)靜脈高壓的篩查和監(jiān)測(cè)。隨著彈性成像等無(wú)創(chuàng)技術(shù)的應(yīng)用與發(fā)展，門(mén)靜脈高壓的無(wú)創(chuàng)評(píng)估也越來(lái)越普及。?

近年一項(xiàng)來(lái)自西班牙的隊(duì)列研究[8]納入836例慢性肝病患者（358例丙肝、248例非酒精性脂肪性肝炎、203例酒精性肝病、27例乙肝），以HVPG作對(duì)照來(lái)評(píng)價(jià)LSM（基于FibroScan、VCTE）的診斷效能。研究結(jié)果顯示，LSM > 15 kPa的患者（所有病因的cACLD；非酒精性脂肪性肝炎除外）中，HVPG > 5 mmHg的占90%以上；LSM > 25 kPa的患者（丙肝、酒精肝、乙肝、非肥胖型非酒精性脂肪性肝炎；肥胖型非酒精性脂肪性肝炎除外）中，HVPG > 10 mmHg的占90%以上。在該研究中，對(duì)于大部分的慢性肝病患者（肥胖型非酒精性脂肪性肝炎患者除外）， LSM ≤ 15 kPa且PLT ≥ 150 被推薦作為排除CSPH的界值；LSM > 25 kPa 被推薦作為診斷CSPH的界值。?

在門(mén)靜脈高壓的無(wú)創(chuàng)評(píng)估中，基于振動(dòng)控制瞬時(shí)彈性成像技術(shù)（ VCTE或FibroScan）的LSM的診斷效能已被大量臨床研究所驗(yàn)證，并被國(guó)際權(quán)威指南與共識(shí)所推薦，特別是在BAVENO VII的推薦中，只需要使用LSM ，通過(guò)“五分法”的LSM （基于VCTE或FibroScan）界值標(biāo)準(zhǔn)，可以為cACLD人群及門(mén)靜脈高壓進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，低風(fēng)險(xiǎn)人群留在社區(qū)進(jìn)行管理，高風(fēng)險(xiǎn)人群轉(zhuǎn)診至?？七M(jìn)行管理，不明確風(fēng)險(xiǎn)人群需結(jié)合其他檢測(cè)做進(jìn)一步的診斷，這使得門(mén)靜脈高壓患者的管理更加便捷、高效。?

關(guān)注CSPH：無(wú)創(chuàng)篩查策略

在門(mén)靜脈高壓的病程管理中，CSPH患者合并食管靜脈曲張、發(fā)生失代償事件的風(fēng)險(xiǎn)更高，應(yīng)作為重點(diǎn)關(guān)注的對(duì)象。?

在CSPH的無(wú)創(chuàng)評(píng)估方法中，根據(jù)BAVENO VII的推薦[5]，LSM > 25 kPa（基于VCTE或FibroScan）用于診斷CSPH的臨床效能極優(yōu)。?

由于CSPH會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的食管胃靜脈曲張，如果患者的食管靜脈曲張為中重度，則一年之內(nèi)發(fā)生出血的概率比較高，可能會(huì)超過(guò)15%[2,4,9]。因而，在既往的所有相關(guān)指南與共識(shí)中，都推薦肝硬化尤其是懷疑CSPH的患者，需上消化道內(nèi)鏡檢查篩查和評(píng)估食管胃靜脈曲張。?

然而，內(nèi)鏡檢查為侵入性操作，費(fèi)用高、患者接受度低、不利于食管靜脈曲張的普遍篩查和隨訪管理。

在BAVENO的推薦中， LSM < 20 kPa（基于VCTE或FibroScan）且 PLT > 150可豁免內(nèi)鏡檢查[5]。在使用該推薦時(shí)，可以不考慮病因，漏診率低于5%，然而，內(nèi)鏡豁免率在15-30%的范圍，豁免率較低、有待提高。?

為優(yōu)化CSPH和食管靜脈曲張的無(wú)創(chuàng)評(píng)估，肝病學(xué)家把目光投向了脾臟硬度（SSM）。?

SSM在CSPH和食管靜脈曲張?jiān)u估中的臨床價(jià)值

早在2012年，一項(xiàng)發(fā)表于Gastroenterology期刊的意大利研究[10]發(fā)現(xiàn)了SSM（基于VCTE或FibroScan）與門(mén)靜脈高壓之間的相關(guān)性，該研究入組100例丙肝肝硬化患者，對(duì)患者進(jìn)行了LSM、SSM、HVPG、內(nèi)鏡等檢查。該研究發(fā)現(xiàn)，SSM與HVPG的相關(guān)性（r2=0.78）比LSM與HVPG的相關(guān)性（r2=0.70）更強(qiáng)；SSM < 40 kPa時(shí)，可以很好地排除CSPH（HVPG ≥ 10 mmHg），敏感性為98.5%，優(yōu)于LSM（敏感性95.4%）；SSM < 41.3 kPa時(shí)，可以很好地排除食管靜脈曲張，敏感性為98.1%，優(yōu)于LSM（敏感性96.2%）。該研究驗(yàn)證了SSM在評(píng)估CSPH和食管靜脈曲張方面具有極優(yōu)的應(yīng)用價(jià)值。?

肝脾聯(lián)合技術(shù)在CSPH和食管靜脈曲張?jiān)u估中的應(yīng)用價(jià)值

在早期的研究中，SSM已被驗(yàn)證在評(píng)估CSPH和食管靜脈曲張方面具有的良好臨床效能。近些年來(lái)，研究者開(kāi)始探索SSM的應(yīng)用策略以更進(jìn)一步優(yōu)化CSPH和食管靜脈曲張的管理。?

2018年，一項(xiàng)發(fā)表于Journal of Hepatology期刊的意大利隊(duì)列研究[11]，入組498例cACLD患者（丙肝患者占85.1%），并收集LSM （基于VCTE或FibroScan）、SSM （基于VCTE或FibroScan）、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、內(nèi)鏡檢查的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。該研究發(fā)現(xiàn)，SSM、LSM、PLT和肝功能Child-Pugh B是高危靜脈曲張（High Risk Varices, ?HRV）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，并且在該研究中，與LSM、PLT相比，SSM是排除HRV患者的最準(zhǔn)確的指標(biāo)（SSM、LSM、PLT的 AUROC分別為0.847、0.768、0.717）；在外部驗(yàn)證和內(nèi)部驗(yàn)證隊(duì)列中，BAVENO VI標(biāo)準(zhǔn)（LSM < 20 kPa且PLT > 150）可以排除16.5%-21.7%的HRV患者（這些患者可豁免內(nèi)鏡檢查），對(duì) BAVENO VI標(biāo)準(zhǔn)以外的患者進(jìn)行SSM（≤ 46 kPa）評(píng)估下可以排除20.9%-35.8%的患者（這些患者可豁免內(nèi)鏡檢查），因此，在BAVENO VI標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，對(duì)不符合BAVENO VI標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行SSM評(píng)估，可以總共排除37.4%-43.8%的HRV患者（這些患者可豁免內(nèi)鏡檢查），并且HRV漏診率低于5%。該研究驗(yàn)證了SSM評(píng)估用于HRV患者的排除具有良好的臨床效能，使用BAVENO VI標(biāo)準(zhǔn)與SSM評(píng)估相結(jié)合的診斷策略比單獨(dú)使用BAVENO VI標(biāo)準(zhǔn)可以排除更多的HRV患者和提高內(nèi)鏡檢查豁免率。?

2021年，一項(xiàng)發(fā)表于Journal of Hepatology期刊的中國(guó)臨床試驗(yàn)研究[12]，入組341例抗病毒治療HBV肝硬化患者，進(jìn)行了LSM （基于VCTE或FibroScan）、SSM （基于VCTE或FibroScan）、內(nèi)鏡等檢查，并且記錄每3-6個(gè)月評(píng)估的抗病毒方案和病毒學(xué)應(yīng)答的情況。該研究發(fā)現(xiàn)， BAVENO VI標(biāo)準(zhǔn)（LSM < 20 kPa且PLT > 150）下的內(nèi)鏡豁免率為37%， BAVENO VI標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合SSM（≤ 46 kPa）評(píng)估下的內(nèi)鏡豁免率為61.6%（敏感性95.71%，特異性76.38%，陰性預(yù)測(cè)值98.57%），且HRV漏診率低于5%。該研究驗(yàn)證了BAVENO VI標(biāo)準(zhǔn)與SSM評(píng)估相結(jié)合的診斷策略可以安全排除乙肝相關(guān)肝硬化患者的HRV并豁免60%以上的內(nèi)鏡檢查。?

近期，一項(xiàng)發(fā)表于Journal of Hepatology期刊的中國(guó)臨床試驗(yàn)研究[13]，入組504例HBV肝硬化患者，并收集LSM （基于VCTE或FibroScan）、SSM （基于VCTE或FibroScan）、內(nèi)鏡檢查等數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。該研究發(fā)現(xiàn)，BAVENO VI標(biāo)準(zhǔn)（LSM < 20 kPa且PLT > 150）下的內(nèi)鏡豁免率為42.7%，BAVENO VI標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合SSM@100 Hz（≤ 40 kPa）評(píng)估下的內(nèi)鏡豁免率為75.4%，且HRV漏診率低于5%。該研究驗(yàn)證了BAVENO VI標(biāo)準(zhǔn)與SSM@100 Hz 評(píng)估相結(jié)合的診斷策略在安全豁免內(nèi)鏡檢查方面效能更佳。?

在CSPH管理的方面，應(yīng)用包含LSM、PLT、SSM的無(wú)創(chuàng)診斷模型，可以有效識(shí)別CSPH。一項(xiàng)于2022年發(fā)表于 The American Journal of Gastroenterology期刊的意大利回顧性研究[14]，入組114例患者，收集了 LSM （基于VCTE或FibroScan）、SSM （基于VCTE或FibroScan）、內(nèi)鏡檢查等數(shù)據(jù)。該研究發(fā)現(xiàn)，相比BAVENO VII模型（LSM ≤ 15 kPa且PLT ≥ 150用于排除CSPH，LSM > 25 kPa用于診斷CSPH，灰區(qū)55%-66%），BAVENO VII結(jié)合SSM的模型（LSM ≤ 15 kPa 、PLT ≥ 150、SSM ≤ 40 kPa中三選二用于排除CSPH ， LSM > 25 kPa 、PLT < 150、SSM > 40 kPa中三選二用于診斷CSPH，灰區(qū)7%-15%）可以排除和診斷更多的CSPH患者。該研究表明，SSM評(píng)估可以提高基于LSM和PLT的CSPH診斷模型的臨床效能，以識(shí)別需進(jìn)行NSBB（非選擇性β-受體阻滯劑，用于門(mén)靜脈高壓的治療）治療的患者和失代償高風(fēng)險(xiǎn)患者。

小結(jié)

cACLD患者門(mén)靜脈高壓的篩查和監(jiān)測(cè)需要很多臨床資源；無(wú)創(chuàng)手段和策略日益重要，可用于早期篩查、分層及監(jiān)測(cè)。無(wú)創(chuàng)手段較多，基于VCTE（或FibroScan）的研究及臨床應(yīng)用最為廣泛。在臨床場(chǎng)景中確定有效的無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)手段及重要事件（CSPH、HRV）的無(wú)創(chuàng)診斷界值需要進(jìn)一步探索；需要更多研究以統(tǒng)一不同平臺(tái)的相應(yīng)診斷界值。

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專家簡(jiǎn)介

陳金軍?教授

感染內(nèi)科（肝病中心）副主任兼增城分院肝病科主任，主任醫(yī)師、教授，博士研究生導(dǎo)師；博士后合作導(dǎo)師。目前負(fù)責(zé)南方醫(yī)院感染（肝?。W(xué)科的肝臟中心病區(qū)、脂肪肝亞?？啤⒛戏结t(yī)院增城分院肝病科。臨床擅長(zhǎng)處置肝衰竭及復(fù)雜肝硬化的管理，脂肪性肝病、酒精性肝病及疑難肝病的診治。

學(xué)術(shù)任職：廣東省精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用學(xué)會(huì)肝病分會(huì)副主任委員兼秘書(shū)、廣東省感染醫(yī)師協(xié)會(huì)副主任委員、廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)委員兼秘書(shū)等。研究主要關(guān)注終末期肝病，包括門(mén)靜脈高壓、凝血障礙等，獲得三項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金資助，牽頭主持科技部重大專項(xiàng)課題一項(xiàng)。近5年發(fā)表SCI論文10余篇。與駱抗先教授共同編著《乙型肝炎.基礎(chǔ)與臨床》第四版。